1. 1. Maladie cœliaque et sensibilité au gluten non cœliaque Pr Nawal Kanouni Hépato-gastroentérologue www.hepatogastroenenterologie-rabat.ma
  2. 2. Désordres liés au Gluten
  3. 3. Qu’est-ce qu’est la maladie cœliaque? Maladie de l’enfant Peu fréquente : 1/3000 Entéropathie chronique Biopsie intestinale indispensable Régime sans gluten toute la vie Vision classique Maladie de toute une vie Fréquente : 1/100 à 1/200 Maladie générale et systémique Diagnostic par tests biologiques Seul Traitement: RSG Nouvelles thérapeutiques ? Nouvelles perspectives
  4. 4. Fréquente : 0,2 à 3% Sex-ratio F/H : 2 Touchant tous les âges de la vie 2 pics de fréquence : Dans l’enfance Bimodale à l’âge adulte entre 20 et 40 ans 20 % chez les > 60 ans Formes latentes et silencieuses 3 à 7 cas non diagnostiqués / 1 MC diagnostiquée La fréquence de la maladie cœliaque serait-elle sous estimée? Alimentary Pharmacology & Therapeutics Volume 38, Issue 3, pages 226-245, 18 JUN 2013 DOI: 10.1111/apt.12373 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.12373/full#apt12373-fig-0001
  5. 5. Importance des formes familiales: RR 10 /population générale Concordance Parent au 1er degré : 10% Jumeaux : 75% Autosomique dominante à pénétrance incomplète Patients cœliaques HLA DQ2/DQ8 90-99% 97,8 % Maroc Patients non cœliaques DQ2/DQ8 30% 30,6% Maroc VPN DQ2-DQ8- pour la maladie cœliaque de 99% La maladie cœliaque est une maladie génétique Arq Bras Cir Dig. 2015 Jul-Sep; 28(3): 183–185. doi: 10.1590/S0102-67202015000300009 DQ2 dans plus de 83% et DQ8 dans 13,6% au Maroc
  6. 6. L’histoire familiale augmente le risque de développer la maladie cœliaque chez les sujets HLA DQ2/DQ2 Carin Andrén Aronsson, Pediatrics. 2015 Feb; 135(2): 239–245.doi: 10.1542/peds.2014-1787
  7. 7. Risque génétique cumulé de survenue de maladie cœliaque
  8. 8. Rôle de l’environnement Allaitement maternel et âge d’introduction du gluten (A. Carlsson, Scand J Gastroenterol 2006) Infections virales (rotavirus)? Induction de pathologie cœliaque chez patients traités par IFNα Adenovirus type 12, VHC, Rôle de infections gastrointestinales Rotavirus, Campylobacter jejuni, Giardia Stene LC, Am J Gastroenterol 2006 Plot, L. et al. Ann. NY Acad. Sci. 1173, 670–674 2009
  9. 9. After breast-feeding Impact de l’âge d’introduction du gluten Olsson et al. Pediatrics 2008
  10. 10. Risque accru de MC chez des sujets prédisposés 4-6 mois : RR = 1 < 4 mois : RR = 5,1 > 7 mois : RR = 1,54 Jill M. Norris et al JAMA. 2005;293(19):2343-2351 L’âge d’introduction du gluten 4-7 mois, Sous allaitement maternel
  11. 11. Le puzzle physiopathologique
  12. 12. Susceptibilité génétique HLA DQ2/DQ8 Gènes hors HLA Contrôle de la réponse immunitaire Modulation des cytokines Expression de la maladie Facteurs environnementaux Allaitement maternel Date d’introduction du gluten Quantité de gluten Perméabilité intestinale Date de naissance Infection virale Auto Ag
  13. 13. Transglutaminases : l’ Auto Ag : Dieterich W., et al. 1997 Nature Med 3 : 797-801 Bruce S.E., Bjarnason I., Peters T.J. 1985. Clin Science 68 : 573-579 Sécrétées en sous-épithélial digestif Sécrète le TGF β , Facteur de croissance des entérocytes Modifient la gliadine: gliadine déamidé Augmentation de l’affinité pour DQ 2/8 Formation du complexe tTG- gliadine tTg2 augmentées chez les cœliaques Cible des auto-AC anti-endomysium
  14. 14. Susceptibilité génétique HLA DQ2/DQ8 Gènes hors HLA Contrôle de la réponse immunitaire Modulation des cytokines Expression de la maladie Facteurs environnementaux Allaitement maternel Date d’introduction du gluten Quantité de gluten Perméabilité intestinale Date de naissance Infection virale
  15. 15. Dans lamina propria: Activation CD 4 IL 21 et TNFα Apoptose entérocytaire Activation Macrophage et fibroblastes : libération MMP13 Destruction de la matrice Afflux du «cocktail» lymphocytes T CD3 Meresse, B. et al. Immunity 21, 357–366 (2004), Hüe, S. et al.. Immunity 21, 367–377 (2004) Hoare HL, et al. J Mol Biol. 2008 Apr 11;377(5):1297-303.. Dans épithélium : Activation CD8 Expansion oligoclonale des TCRαβ+ CD8+ CD103+ NK CD94 →IL15 Augmentation de MICA et MICB sur les entérocytes Destruction des entérocytes
  16. 16. Le spectre clinique de la maladie cœliaque s’est élargie!
  17. 17. La forme classique jusqu’en 1990 London, – 1938 Diarrhée Douleur abdominale Malabsorption Ne représente plus que 10-20 %
  18. 18. Bottero et al., Am J Gastroenterol 1999 Années 2000: Émergence des formes atypiques: 80 % Colite microscopique 15%
  19. 19. Amélioration des symptômes sous régime sans gluten (RSG) Syndrome de l’intestin irritable
  20. 20. Cardiomyopathie dilatée Lymphome Hépatopathie Anémie Ostéopénie Poly arthralgie Diabète Troubles neurologiques Troubles reproduction Intestin irritable Maladies auto-immunes Apparentés Maladie cœliaque, la grande imitatrice 50 % des adultes
  21. 21. Potentielle 1/300 Dermatite herpétiforme K. E. Evans & D. S. Sanders, 2011 La maladie cœliaque: l’épidémie cachée
  22. 22. Elévation des transaminases 15-61% évolution favorable sous RSG Stéatose: évolution favorable sous RSG Cirrhose biliaire primitive(CBP): Ac anti-M2 Plus rares: Hépatite auto-immune Cholangite sclérosante primitive Atteinte hépatique au cours de la maladie cœliaque
  23. 23. Macules érythémateuse > papule urticaire > vésicules tendues Prurit sévère Distribution symétrique Absence de symptômes GI 90% Atrophie villositaire 75% Réaction immunitaire croisée entre les transglutaminases tissulaires de la muqueuse digestive et celles de la jonction dermo- épidermique. La plupart des dermatite herpétiforme ont une maladie cœliaque. L’inverse, n’est pas vrai
  24. 24. Ulcération aphthoïde Hypoplasie émail dentaire
  25. 25. Hippocratisme digital 20% des MC Lichen Pyoderma gangrenosum Association possible avec la maladie de Crohn Acta Endoscopica June 2003, Volume 33, Issue 3, pp 385–388 | Cite as
  26. 26. Atteinte neurologique La maladie cœliaque Y avez-vous pensé?
  27. 27. Neuropathie périphérique Epilepsie Migraine Calcifications intracérébrales Autisme? RSG: résultats variables Atteintes Neurologiques
  28. 28. Diabète de type1: HLA-DQ2 en commun avec MC. Prévalence de MC 3-5%. 12% Thyroïdites avec hypo ou hyperthyroïdie 3-10% Maladie d’Addison: plus rare Endocrinopathies
  29. 29. Oligo-arthrites inflammatoires précèdent les signes digestifs parfois mieux sous RSG Ostéopénie, ostéoporose, ostéomalacie 40% des cas amélioration incomplète sous RSG hypocalcémie ne dépend pas de l’ancienneté de la maladie Amélioration sous RSG souffrent de carence en Vit D >50% des MC
  30. 30. Infertilité, Fausses couches Dyspareunie Petit poids de naissance Amélioration sous RSG
  31. 31. Anémie Par carence martiale: 5 % des causes inexpliquées Mieux sous RSG Par carence en Vit B9, B12 Déficit en Ig A 5-7% ⇒intérêt anticorps Ig G Mieux sous RSG ⇒thrombose Y penser aussi devant des anomalies biologiques
  32. 32. Maladies auto-immunes : 5-30% Diabète de type I 8% Thyroïdite, Syndrome de Gougerot-Sjögren, Polyarthrite rhumatoïde, Cirrhose biliaire primitive ou hépatite AI Infertilité, malabsorption de fer Apparentée 1er et 2ème degrés 4.5% et 2.6% Syndrome de Down 5-12% Syndrome de Turner 4-8% Populations groupes à risque Dube, et al 2005 Collin P gastroenterology 2005 Apr;128(4 Suppl 1):S104Fasano et al., 2003 Screening systématique? même en l’absence de symptômes
  33. 33. Biopsies intestinales: 4-6 avant le RSG +++++ après début RSG Anticorps : anti endomysium (Ig A) anti gliadine (Ig A/ G) anti transglutaminase anti gliadine déaminé Typage HLA DQ2/8: VPN 99% Les outils diagnostic
  34. 34. – Augmentation des lymphocytes (CD3+, CD8+) Marsh 1 • épithélium • lamina propria – Hypertrophie des cryptes Marsh 2 – Atrophie villositaire Marsh 3 3a partielle, 3b subtotale, 3c totale 4-6 biopsies duodénales (D3-D4) incluant 1 biopsie du bulbe MC séronégative et atrophie villositaire AV partielle 30% -40% AV totale 5% –10%
  35. 35. De plus, le grade histologique peu proportionnel à l’expression clinique de la maladie Patients avec peu de symptômes digestifs stade 2 ou 3 Patients avec stade 1 peuvent aussi avoir symptômes!
  36. 36. Microscopie confocale Cellvizio® Trovato et al, Gastrointestinal Endoscopy 2007;65:1096-99 Avenir: sans biopsies ? Magnification x 1000
  37. 37. Vidéocapsule, VPP 100%: si AV sévère Capsule si biopsie impossible ou peu contributive
  38. 38. Quels anticorps ? Hill ID. Gastroenterology 2005, Green P, Cellier C. NEJM 2007 AC anti gliadine IgA AC anti EMA AC anti transglutaminase IgA 1980 1990 2000 AC anti gliadine déamidé Faux-négatifs si déficit en IgA ( 2- 3 %)
  39. 39. Physiologique chez l’ enfants < 2 ans Adultes cœliaques 3-5% Population générale 1 /700 (2/3 des cas asymptomatiques) Déficit en Ig A et maladie cœliaque RR=10 Doser les IgG . Déficit en Ig A et risque de maladies atopiques à IgE nul Le déficit en Ig A dans la maladie cœliaque
  40. 40. Algorithme diagnostic chez l’adulte Suspicion clinique Sans RSG Basse Haute Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA + AC anti peptides dsaminés de la gliadine anti DPG IgA ou IgG Tous les AC négatifs Pas de Maladie cœliaque Un AC positif Biopsie intestinale Biopsie intestinale Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA Sérologie+ histologie positives: maladie cœliaque © World Gastroenterology Organisation, 2012
  41. 41. Algorithme diagnostic chez l’adulte Suspicion clinique Sans RSG Basse Haute Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA + AC anti peptides dsaminés de la gliadine anti DPG IgA ou IgG Tous les AC négatifs Pas de Maladie cœliaque Un AC positif Biopsie intestinale Biopsie intestinale Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA Sérologie et histologie négatives Maladie coeliaque exclue © World Gastroenterology Organisation, 2012
  42. 42. Algorithme diagnostic chez l’adulte Suspicion clinique Sans RSG Basse Haute Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA + AC anti peptides dsaminés de la gliadine anti DPG IgA ou IgG Tous les AC négatifs Pas de Maladie cœliaque Un AC positif Biopsie intestinale Biopsie intestinale Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA Sérologie positive histologie négative Refaire une BJ à 1-2 ans © World Gastroenterology Organisation, 2012
  43. 43. Algorithme diagnostic chez l’adulte Suspicion clinique Sans RSG Basse Haute Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA + AC anti peptides dsaminés de la gliadine anti DPG IgA ou IgG Tous les AC négatifs Pas de Maladie cœliaque Un AC positif Biopsie intestinale Biopsie intestinale Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA Sérologie négative histologie positive: Rechercher d’autre causes d’atrophie villositaire Si recherche négative Traiter comme maladie cœliaque © World Gastroenterology Organisation, 2012
  44. 44. Dosage des Ig A totales + Anti Transglutaminase Ig A : Si négatives : stop ! Absence de maladie cœliaque Si positives : Dosage des Anti Endomysium Ig A + HLA DQ2 ET DQ8 Si AC tTg > 10 fois la normale Si positifs : Pas de biopsies car maladie cœliaque Si 1 ou les 2 négatifs : biopsie Si AC tTg < 10 fois la normale : biopsie ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr : janvier 2012 ProCeDe, gastroenterology, July 2017 Procédure de diagnostic chez l’enfant suspect de maladie cœliaque: Le triomphe de la biologie?
  45. 45. Symptômes compatibles avec une maladie cœliaque Husby S. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:136-60 + – > 10N < 10N – + -+ Faux négatif AC 9% Faux négatif biopsie Surveillance AC, HLA, Biopsie MC écartée
  46. 46. Rechercher une sprue réfractaire: 1-5% des MC Jéjunite ulcéreuse, malnutrition sévère, lésions cutanées Phénotype de la maladie cœliaque LIE : CD3 +, CD8 +, CD 103+,TCR αβ + Phénotype de la sprue réfractaire Configuration monoclonal : LIE : CD 3 +, CD8 -, CD 103 + TCR αβ – Type I : LIE normaux lymphome T intestinal de bas grade Type II :LIE anormaux Lymphome cryptique(EATL) Enteropathy-associated T-cell lymphoma CD30+ Devant une maladie cœliaque réfractaire au RSG: Etude immuno-histochimique sur biopsie
  47. 47. Survie Maladie Cœliaque réfractaire Al Toma et 2007 50% EATL 58% survival Rubio Tapia et al 2009 67% EATL 45% survival Malamut et al Gastroenterology 2009 Corticothérapie, immunosuppresseurs, nutrition parentérale, anti-TNFα, cyclosporine, alemtuzumab, cladribine, pentostatine, autologous stem cell transplantation, anti-IL15
  48. 48. Sapone A et al, Int Arch Allergy Immunol 2010 Sensibilité au gluten Symptômes sensibles au gluten Digestifs ou extra digestifs chez des patients Non allergiques au blé Ni porteurs de maladie cœliaque Parents de 1er degré de malades cœliaques Les test négatifs: IgE normal, Prick test négatif AC anti transglutaminase et anti Endomysium IgA négatifs Histologie normale Présence de bio marqueurs immunologiques au gluten Ac anti gliadine IgG Histologie normale Le seul HLA qui n’est pas susceptible HLADQ4,4
  49. 49. Sensibilité au gluten
  50. 50. Régime sans gluten: suppression blé, orge, seigle Dose tolérée < 50mg/j de gluten FDA Sont autorisés les aliments contenant moins de 20mg/kg de gluten Traitement de la maladie cœliaque
  51. 51. Problème des excipients (ingrédients inactifs) Tout médicament sur lequel ne figure pas la mention « amidon de blé » peut être consommé si maladie cœliaque www.glutenfreedrugs.com www.celiacmeds.com www.afdiag.fr Gluten dans les médicaments Contiennent du gluten
  52. 52. Evaluation clinique : 3 à 6 mois puis 1 fois/an Amélioration rapide Réduction de la diarrhée jours Reprise poids semaines Dosage des AC : 1 an Négativité: n’exclue pas les erreurs minimes du RSG Positivité les suggèrent fortement Suivi du régime sans gluten Vahedi K, Am J Gastroenterol 2OO3 Régime sans gluten 1 mois 3 mois 6 mois 9 mois 12 mois Ac EM IgA 100 % 43 % 17 % 10 % 0 % Ac AG IgA 100 % 43 % 17 % 10 % 0 % Histologie : Patient asymptomatique 2-5 ans Symptômes persistants 1 an
  53. 53. Giacomo Caïo et al BMC Gastroenterology 2014 14:26 Effet du RSG sur la réponse immune dans la sensibilité au gluten
  54. 54. Pour les enfant diagnostiqués avant l’âge de 3 ans Réintroduction du gluten à l’adolescence? Peut-on imaginer que certains sujets vont acquérir une tolérance même partielle à l’âge adulte? Doit-on espérer ou faire espérer un traitement permettant de manger du gluten Régime sans gluten à vie?
  55. 55. Etude de cohorte RSG et Régime normal
  56. 56. Mortalité x 4 Ostéopénie 50% Maladies Auto immunes Sprue réfractaire Adénocarcinome, Lymphome invasif En l’absence de régime sans gluten Rubio-Tapia et al.Gastroenterology 2009; 137: 88-93
  57. 57. Nouvelles approches thérapeutiques Antagoniste de la zonuline Vaccin larve
  58. 58. Inhibiteurs de la transglutaminase 2 Blocage de la présentation des peptides par les molécules HLADQ2/DQ8 Protection contre les effets de l’exposition accidentelle au gluten pendant RSG 2 essais randomisés de phase I, en double aveugle et contrôlés vs placebo Tolérance et sécurité Modification de la réponse immunitaire au gluten sans lésion duodénale Réduit la réactivité des cellules T spécifiques en réponse au gluten (pharmaceutique ImmusanT) Le candidat vaccin thérapeutique Nexvax2
  59. 59. Injection des larves de hookworms Diminution de la sécrétion IFG gamma and IL -17 Challenge gluten Prochaine étape : isoler ces protéines en vue d’un traitement plus classique Phase 1b multicentre, multinational, randomized, double-blind with single-blind arm and open label extension phase, placebo controlled en cours Avril 2016 Croese, Giacomin, and colleagues The Journal of Allergy and Clinical Immunology Action anti inflammatoire des larves de hookworms